Qu'en est-il de la recherche ?

Cette page est spécialement créée pour donner des détails sur les recherches et les avancées effectuées actuellement sur la dystrophie musculaire de Duchenne, j'espère que je serais à jour car les informations sont nombreuses à travers le monde. Aussi j'aurais certainement beaucoup de documents anglophones. Je donnerai également les dates de différentes conférences qui peuvent avoir lieu.

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Quelles sont les pistes thérapeutiques à l'étude ?

Thérapie génique
Le saut d’exon a pour objectif de supprimer la partie du code comprenant l’erreur afin de rétablir le cadre de lecture et permettre à la cellule de fabriquer la protéine absente. La dystrophine produite est plus courte. Mais si les acides aminés manquants ne sont pas essentiels, la protéine peut être fonctionnelle. Le saut d’exon est induit par de petites molécules appelées « oligonucléotides anti-sens ».
L’équipe de L. Garcia (Généthon) a fait exprimer une dystrophine fonctionnelle dans la cellule musculaire de la souris mdx, grâce à l’injection par voie intra-artérielle ou intramusculaire, d’un vecteur AAV (Adeno Associated Virus), couplé à une petite molécule d’ARN U7.  Cette technique a permis le saut de l’exon 23 pour rétablir le  cadre de lecture (décembre 2004). Ella a été ensuite appliquée chez le chien GRMD (modèle de la DMD). Le saut multi-exons ainsi testé in vivo, ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques chez les patients DMD. De nouveaux vecteurs (AAV et lentivirus) destinés à être utilisés chez l’homme ont aussi été développés. En mars 2006, une équipe italienne confirme l’intérêt du saut d’exon dans la dystrophie musculaire de Duchenne en injectant le couple AAV-U1 par la veine de la queue de la souris mdx.
Deux problèmes principaux se posent dans l’utilisation de vecteurs viraux ou de plasmides (vecteurs d’origine bactérienne) en thérapie génique : la diffusion limitée du transgène et le risque de réaction immunitaire contre le vecteur ou le produit du gène. L’administration in utero pourrait améliorer le transfert des vecteurs car la masse tissulaire du fœtus est faible, les barrières biologiques ne sont pas encore développées et le système immunitaire est immature.

Deux nouveaux transporteurs de gènes non viraux restaurent efficacement l’expression de la dystrophine chez la souris mdx. Une collaboration franco-américaine a montré que des coplymères à blocs (vecteurs synthétiques utilisés pour transporter des molécules d’ADN ou d’ARN)  permettent de transférer le gène de la dystrophine dans des muscles squelettiques de souris mdx restaurant ainsi la production de cette protéine dans un grand nombre de fibres musculaires.

Une équipe américaine a amélioré l’efficacité d’un plasmide en couplant celui-ci avec une enzyme spéciale permettant l’intégration de l’ADN dans le génome de l’animal traité. Cette technique a permis de restaurer l’expression de la dystrophine chez la souris mdx dans de nombreuses fibres musculaires.

Dans une étude publiée en février 2006, une équipe britannique a utilisé des oligonucléotides anti-sens d’un type particulier : le morpholino phosphodiamidate. L’injection intraveineuse hebdomadaire pendant trois semaines de ces molécules a restauré l’expression de la dystrophine dans l’ensemble des muscles squelettiques de la souris, avec amélioration de la fonction musculaire. Cependant, le niveau d’expression de la dystrophine est très variable d’un muscle et l’autre, mais contrairement aux vecteurs viraux, ils ne provoquent pas de réactions.

Thérapie cellulaire
Des travaux récents ont montré que les cellules souches hématopoïétiques pouvaient contribuer à la régénération du muscle squelettique chez la souris mdx. Ces cellules seraient capables dans des conditions spécifiques de se différencier en cellules musculaires.
En 2005, les équipes de C. Dani (Inserm) ont réussi à obtenir, à partir de tissu adipeux de jeunes donneurs, des cellules souches multipotentes dénommées hMADS («Human Multipotent Adipose Derived Stem Cell»).
La cellule souche hMADS est capable de donner naissance in vitro à une cellule musculaire, osseuse, adipeuse ou de cartilage, en fonction de son environnement. Transplantées en faible quantité chez la souris mdx, ces cellules ont entraîné une expression importante et à long terme de la dystrophine humaine.

Autres pistes thérapeutiques
La sur-expression du facteur de croissance IGF-I (Insulin-like growth factor-1) dans les muscles de souris mdx réduit la pathologie dystrophique. Mais l’utilisation d’’IGF-I n'est pas envisageable pour l'instant chez l'homme en raison d'importants effets secondaires.

La myostatine est un inhibiteur endogène de la croissance musculaire. Sa suppression chez la souris mdx atténue la dystrophie musculaire. Des essais cliniques chez l’homme utilisant des anticorps bloquants contre la myostatine (laboratoire pharmaceutique Wyeth, USA) ont débuté.

L'inhibiteur de protéase " BBIC " (Bowman-Birk Inhibitor) testé dans le laboratoire de L. Sweeney (USA) sur les souris mdx améliorerait la stabilité de la cellule musculaire et n'aurait pas d'effets secondaires. Un essai clinique de phase I est planifié avec le NIH (Kenneth Fischbeck-National Institute of Health-USA).
L'inhibiteur de protéase " MYODUR " est un inhibiteur des calpaïnes, qui sont sur-activées en absence de dystrophine, conduisant à une dégradation excessive de protéines. Un essai de phase I est prévu par la société de biotechnologie Ceptor Corporation (T. Michele - USA).

Des publications ont rapporté l’amélioration du phénotype dystrophique des souris mdx par l'héréguline, et la restauration de la fonction et de la densité vasculaires chez les souris mdx par la gentamycine.
Dans une étude publiée en décembre 2005, une équipe franco-américaine a administré, par voie intrapéritonéale, de la L-arginine chez des souris mdx. Les capacités régénératrices et les propriétés contractiles des muscles, ainsi que certains paramètres histologiques ont été améliorés.